抗体が標的タンパク質と膜貫通E3 ligaseに結合して、ユビキチン-プロテアソーム系によるタンパク質分解を誘導する技術。

2022年に発表された論文によると、分解標的としてPD-L1やEGFR、degraderとしてRNF43やZNRF3 E3 ligaseを使用している。

この論文ではIn vitroやIn vivoの概念実証の他、degraderと標的の発現量と分解効率の関係や、RNF43とZNRF3に関連するWntシグナルがAbTAC投与時には活性化されないことを示す実験を行っている。

抗体が標的タンパク質と結合した状態でサイトカイン受容体媒介性のInternalizationを引き起こし、標的タンパク質をリソソームに移行させ分解する技術。

2022年の論文で技術が紹介されている。
PD-1とCTLA4のbi-specific抗体が、PD-1の阻害だけでなく分解を引き起こすことから着想を得ており、CytokineやChemokineドメインを片方のアームに持つ(サイトカイン受容体に結合する)bi-specific抗体を作成。

論文では、CXCR7ターゲティングのためにCXCL12ドメインやCXCL11ドメイン、vMIPIIドメインなどを比較して、CXCL12ドメインが効率的にCXCR7に結合しInternalizaitonを誘導することを確認している。

抗体が標的タンパク質とinternalizing receptorに結合し、リソソームによるタンパク質分解を誘導する技術。

AACR2024における会社発表資料で、EGFRを分解標的とするTrainTACを使ったIn vitro及びIn vivo実験について説明鎖れている。

TrainTACのdegraderとしては、トランスフェリン受容体のCD71が用いられている。

In vitro試験ではウェスタンブロットなどを用いて、TrainTACによりEGFRが膜から除去されたことを示すデータや、EGFRのシグナルが阻害されることを示している(Fig.3-6)。

また、大腸がん患者由来腫瘍組織を用いたオルガノイドで細胞傷害活性を確認(Fig.7)

In vivo実験では、NSCLCのXenograftモデルを用いて、Osimertinibと比較して生存期間が延長するデータを示しており、EGFR変異(L858R/T790M)の薬剤耐性に有効であることを示している(Fig.11)。

AACR2025では、cMETのdegraderとして働くTrainTAC分子をポスター事例として報告している。片方のarmがcMETに、もう片方のarmがトランスフェリン受容体のCD71に結合し、分解を誘導する。また、CD71以外の受容体についても探索を行い、腫瘍細胞でcMETと共に発現が増加している受容体を結合標的として特定(Fig.5)。CD71と比較して、担がんマウスモデルにおいてより強力な抗腫瘍活性を示すことを確認している(Fig.8)。

加えて、このTrainTAC分子をADC化する研究にも取り組んでいる(Fig.9-10)。Internalizationを誘導する作用機序のため、細胞内に抗体が取り込まれる効率は高く、TrainTACの作用機序とマッチする戦略と言える。

270種類以上のdegrader binding armのライブラリ。

AACR2024のポスター事例では、腫瘍組織に高発現するdegraderを遺伝子発現情報に基づいて選択し(Fig. 2)、候補degrader群を用いてEGFRの分解を行い、分解されたかどうかをEGFR抗体を用いたflow cytometryによって検証することで、活性の高いdegraderを特定している(Fig.3)。