変異型RAS/KRASや、RAS関連シグナル(SHP2, mTORC1/4EBP1, SOS1など)を標的とした低分子化合物創薬を行う企業。KRAS G12RやG12Vなど、undruggableと考えられていた変異KRASに対して、一見無関係と思われるタンパク質の中から変異KRASの構造に対して相互作用が有り得る界面を持つタンパク質を洗い出し、そのタンパク質に結合する化合物を設計。化合物と結合することで、そのタンパク質が変異型KRASに結合できるようになる(結合界面が完成する)ように化合物を設計し、KRASとのTernary complexを形成するMolecular Glueを創成するアプローチを取る。
Redwood City, California, United States
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設立 2015 年 | 推定従業員数 501-1000 名 | 累計調達額 $2254.4M Ave：160.3M Med：20.9M | 提携企業数 10件 Ave：3.6 Med：2 | 論文数 47件 Ave： 12.3 Med： 3 | 特許数 101件 Ave： 19.8 Med： 5 |
テクノロジー
Tri-Complex Technology
特定の変異型KRASなど、明確な結合ポケットが探しづらくUndruggableだと考えられている標的タンパク質に対して、他の一見関係ないタンパク質との三元複合体形成を誘導するMolecular Glue化合物を用いることで、標的タンパク質であるKRASの機能阻害(本来の複合体形成の阻害)を行うアプローチ。
2023年の論文にて、KRAS G12C変異体を標的として、cyclophilin A(CYPA)との三元複合体を形成するMolecular Glue化合物(RMC-4998)の探索の流れを紹介している。
まず、KRAS G12C変異体の立体構造の情報を元に、KRASが活性を示すために複合体を形成する界面に対して、相互作用の可能性のあるタンパク質界面を持ちうるペプチド配列をプロテオームレベルで探索し、その配列を持つタンパク質を特定する。論文では静電的な表面電荷から相補性を持ちうるCYPAに着目。ここで、CYPAと結合する化合物を設計し、CYPA-化合物の複合体によって形成される表面の界面がKRAS G12Cとの相互作用を増強するように化合物構造をデザインすることにポイントがある。
化合物を設計後、In vitroでCYPA - 化合物 - KRAS G12Cの三元複合体形成を評価し、ヒット化合物からさらに構造を展開していく。
論文では、いくつかの展開を経て、RMC-4998の化合物を創成。この化合物はCYPAと可逆的な結合によって低親和性の二元複合体を形成した後に、露出されるKRAS G12Cとの結合面でKRASとの共有結合を誘導し安定的な三元複合体を形成するCovalent Drugである。CYPA-化合物だけでは親和性が低く、化合物-KRAS G12Cだけでは結合が起こらないが、CYPA, 化合物, KRAS G12Cの3つが揃うと複合体化することを確認している。
パイプライン名 | 開発フェーズ | 対象疾患 | 標的分子/作用機序 | モダリティ | パートナー企業 |
|---|---|---|---|---|---|
Daraxonrasib (RMC-6236) | 探索 非臨床 P1 P2 P3 申請 上市 | Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC),Pancreatic Cancer,Solid Tumors | RAS Multi-selective inhibitor | 低分子化合物 | |
RMC-6291 | 探索 非臨床 P1 P2 P3 申請 上市 | Solid Tumors | RAS G12C selective inhibitor | 低分子化合物 | |
RMC-9805 | 探索 非臨床 P1 P2 P3 申請 上市 | Solid Tumors | RAS G12D selective inhibitor | 低分子化合物 | |
RMC-5127 | 探索 非臨床 P1 P2 P3 申請 上市 | Solid Tumors | RAS G12V selective inhibitor | 低分子化合物 | |
RMC-0708 | 探索 非臨床 P1 P2 P3 申請 上市 | Solid Tumors | RAS Q61H inhibitor | 低分子化合物 | |
RMC-8839 | 探索 非臨床 P1 P2 P3 申請 上市 | Solid Tumors | RAS G13C inhibitor | 低分子化合物 |
提携企業
提携企業 | 日付 | プレスリリース |
|---|---|---|
Iambic Therapeutics | 2025-07-09 | |
Royalty Pharma | 2025-06-24 | |
Aethon Therapeutics | 2024-04-04 | |
EQRx | 2023-08-01 | |
Sanofi | 2022-12-08 | |
Sanofi | 2022-12-07 | |
AstraZeneca | 2020-10-24 | |
Amgen | 2019-11-04 | |
Warp Drive Bio | 2018-10-16 | |
Sanofi | 2018-07-18 |
Revolution Medicines と似ている企業
ペプチド抗原を修飾リポソーム粒子に封入して投与するワクチン、および神経変性疾患のタンパク質凝集体に結合する中枢移行性の低分子化合物を開発する企業。修飾リポソーム技術(SupraAntigen)は、リポソーム表面にアジュバント分子の提示、並びにパルミチン鎖アンカーに連結したAβペプチドなどの標的抗原ペプチドをB-cell peptideとしてリポソーム表面に提示し、リポソーム内に免疫刺激用のT cell peptideを含めることで、標的抗原に対する抗体産生を効率的に誘導する特徴がある。ワクチンとしての利用以外に、動物免疫による抗体作成用の抗原として利用することもできる。タンパク質凝集体に結合する中枢移行性の低分子化合物の探索では、皮質ニューロンの細胞アッセイによって化合物のスクリーニングを行い、Tauやα-synucleinに結合する化合物を特定。共にPETトレーサーとして研究開発を行っている。これまでにp-Tau抗体の品目SemorinemabでGenentechと提携、pTauワクチンでJanssenと提携、Tau PETトレーサーでEli Lillyと提携し、大手製薬企業との提携実績が豊富である。