腫瘍抗原を認識するCAR遺伝子の細胞外ドメインと、細胞内の免疫刺激シグナルドメインとを別々のタンパク質に分割してCAR-T細胞に発現させ、低分子化合物の投与によってそれぞれの分割タンパク質が化合物を挟み込む形でヘテロ2量体を形成し、ConditionalにCAR-T細胞を作用させる技術。

CD33を標的とするAMLの品目(SC-DARIC33)で技術が使用されている。2023年9月時点の企業紹介プレゼン資料では、ラパマイシンの投与によって分割タンパク質が2量体化し、化合物を投与したときにのみCAR-T細胞を活性化させるコンセプトが紹介されている。ラパマイシンは免疫抑制状態にならない程度の濃度の投与でCAR-Tの活性化が起こり、非投与(CAR-T不活性)の状態を作ることでT細胞疲弊を防ぎ長期的なCAR-T細胞の生存を維持し、再発時にラパマイシンの投与によって再度活性を示す事ができると説明している(p.27) 。

細胞モデルや非臨床モデルを用いていると思われるデータが紹介されており、ラパマイシン投与条件下でDARIC-33 CAR-TがIL-2を産生し、抗腫瘍効果を示している(p.28)。

複数の腫瘍抗原を認識したときにCAR-T細胞が活性化するDual CAR-T技術。bbT369、DARIC33 Next-Genの品目で使用されている技術で、bbT369の品目ではCD20とCD79aの2種類の抗原を標的とするCAR遺伝子を発現させ、4-1BBとCD28の共刺激ドメインを分割することで、2種類の抗原が揃ったときにCAR-T細胞が活性化する仕組みが説明されている(p.22)。

加えて、CBLB遺伝子をノックアウトすることでCD28に対する抑制作用を除去し、CAR-T細胞のCell expansionが促進され、長期的な抗腫瘍効果が高まるデータが示されている(p.23)。

DARIC33 Next-Genの技術については、別のプレゼン資料で紹介されている(R&D Deep Diveプレゼン資料p.37)。DARIC技術ではCARを2種類のタンパク質に分割していたが、TCR受容体の構成要素であるCD3 epsilonをヘテロ2量帯の結合ペアとして使用し、ネイティブなTCRシグナルを活性化させてCAR-T活性化の感度を向上させている。

加えて、細胞外ドメインを担うタンパク質については2種類のVHHドメインをタンデムで連結した分子を用いることで、複数種類の腫瘍抗原を認識している。

また、合成プロモーター制御下でsIL-15をコードした遺伝子を導入することで、 TCRシグナルの活性化を受けてsIL-15を発現させるArmored CAR-T技術を紹介している。

これらの改良を全て盛り込んだ品目として、CD33×αCLL1の2種類の抗原を標的とするDARIC Next-Gen CAR-Tの品目27T32が紹介されている(p.43)。

腫瘍微小環境において、投与したT細胞が免疫抑制シグナルを回避する技術。TCR-T療法に使用されている技術で、細胞外にTGF-β受容体ドメインを持ち、細胞内はIL-12Rシグナルを伝達するドメインからなるキメラ受容体を発現させることで、TGF-βの免疫抑制シグナルを免疫活性化シグナルに変換する技術と考えられる。

これによって、TCR受容体の活性化シグナルとかけ合わさって、IFN-γ産生量が増加し抗腫瘍効果が高まるデータを報告している(p.32) 。このキメラ受容体をCAR-T細胞に発現させることも可能だと考えられ、”FLIP receptor”と名付けられた同じ見た目の受容体が紹介されていた(p.31)。