エンドサイトーシスを誘導しリソソームにタンパク質を輸送するシャトル機能を担うmannose-6-phosphate receptor (M6PR)に着目し、M6PRと標的タンパク質とをエンゲージすることで標的タンパク質の分解を誘導するキメラ分子技術。

PROTACと異なり、膜タンパク質、もしくは細胞外のタンパク質を標的とすることができる。

2021年にLYTAC技術を報告した論文では、肝臓特異的なリソソーム関連受容体のASGPRに結合するGalNAcを3量体化し、抗EGFR抗体やインテグリン結合ペプチドと連結したLYTACを報告している。

標的タンパク質に結合する抗体をASGPR結合化合物と連結すればLYTAC化できることから、既存の抗体をdegrader分子に改変できることが興味深い。

M6PR受容体をターゲティングするバインダー分子は最初に報告された2021年の論文ではpoly M6Pを使用していたが、その後の特許ではタンパク質やscFvを使用しており、バインダー分子の改善・最適化を行っていることが伺える。

2022年に申請された特許では、M6PRに対するバインダー分子としてIGF-2タンパク質を使用しており、(Fig.1,2)、IgE抗体を標的とするomalizumabにIGF-2をconjugateしM6PR発現細胞で特異的にomalizumab IGF-2融合分子が取り込まれることを示している(Fig.4。分解誘導活性は評価していない)

2024年の特許では、標的タンパク質とM6PRにそれぞれ結合するarmを持ったbi-specific抗体や、標的タンパク質に対するIgG抗体にM6PR標的scFvをconjugateした抗体分子が示されている(Fig.1)。

分解を誘導するLYTAC degrader分子自体が分解されずに繰り返し利用されることで、1分子のLYTACが複数の標的分子の分解を誘導することができる技術。

技術に関連する特許が2024年に申請されている。

LYTAC分子自身がLysosomeに移行して分解されることを防ぐため、エンドソームの低pH環境依存的にM6PRやASGPRなどのターゲティング受容体よりもFcRnに親和性高く結合するようにLYTAC分子をFc変異導入などのエンジニアリングによって最適化を行っている。

これにより、LYTAC分子は分解されずリサイクルされる、リサイクリングLYTAC抗体となる(Fig.1B, 項目[0536]〜[0538])。